Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico

¿Qué es la Respuesta Inflamatoria?

Imagina que tu cuerpo es como una fortaleza y los invasores son cualquier cosa que le pueda hacer daño, como bacterias, virus o incluso una herida. La respuesta inflamatoria es como el ejército de tu cuerpo que se activa para luchar contra estos invasores y reparar el daño. Cuando te lastimas, tu cuerpo libera unas señales químicas (DAMP, damage­ associated molecular patterns) para reclutar a este ejército. Esto puede causar enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor en la zona afectada, que son las señales de que tu ejército está luchando contra los invasores.

Tipos de Lesiones y Respuestas

• Lesiones Menores: Si la lesión es pequeña, como un corte o un rasguño, la respuesta del cuerpo es local y rápida. Esto significa que solo afecta a la zona dañada y se resuelve pronto, ayudando a reparar el daño.
• Lesiones Mayores: Cuando la lesión es más grave, la situación cambia. Hay personas que, después de un daño grande, pueden morir en poco tiempo debido a un daño muy grave en sus órganos. Pero, gracias a mejores primeros auxilios y cuidados después de accidentes, menos personas mueren tan rápidamente.Otro grupo de personas con lesiones graves puede morir semanas después debido a problemas en órganos que no estaban directamente afectados por la lesión inicial. Esto se debe a una respuesta inflamatoria muy fuerte y descontrolada en todo el cuerpo, que puede causar fallo de varios órganos y aumentar el riesgo de infecciones.
• Inflamación Persistente: Hay un tercer grupo de pacientes que, incluso después de salir de la unidad de cuidados intensivos (UCI), tienen complicaciones y no pueden volver a su estado normal antes del accidente. Esto se debe a una inflamación que no se va y a problemas en el sistema de defensas del cuerpo (inmunosupresión), además de un estado en el que el cuerpo descompone sus propios tejidos para obtener energía (síndrome catabólico).

La Importancia de Entender la Respuesta Inflamatoria

Saber cómo funciona esta respuesta inflamatoria, especialmente después de heridas graves, es clave para encontrar tratamientos que puedan ayudar a estas personas a recuperarse mejor. Esto es muy importante porque los accidentes son la principal causa de muerte y problemas graves de salud en personas menores de 45 años.

¿Cómo Funciona la Respuesta Inflamatoria?

• Detectores y Señales: Nuestro cuerpo tiene sistemas para detectar el daño y enviar señales para iniciar la reparación. Estas señales incluyen células especiales (Sistema inmunológico) y sustancias químicas (citocinas) que se liberan en respuesta al daño.
• Control del Cuerpo: El cerebro y el sistema nervioso juegan un papel importante en monitorear y ajustar cómo el cuerpo responde a una lesión. Además, el cuerpo ajusta su metabolismo, o cómo usa y produce energía, para ayudar en el proceso de reparación.

¿Qué Significa Detección de Lesión Celular?

Imagina que tu cuerpo es una ciudad y las células son sus habitantes. Cuando algo malo sucede, como un accidente (en este caso, una lesión), la ciudad necesita saber dónde y cómo ocurrió el accidente para poder enviar ayuda rápidamente. Esto es lo que hace el sistema inmunitario: detecta dónde está el problema y empieza a trabajar para solucionarlo.

¿Cómo Funciona Esta Detección?

• Patrones Moleculares Asociados a la Lesión: Estos son como las señales de SOS que envían las partes dañadas del cuerpo. Cuando ocurre un daño, estas señales se activan para decirle al sistema inmunitario que algo anda mal.
• Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIR): Es la manera en que el cuerpo responde al daño. Intenta limitar el daño y volver todo a la normalidad. Esta respuesta tiene dos partes principales:
  • Proinflamatoria: Es la primera reacción para luchar contra el daño.
  • Antiinflamatoria: Viene después para calmar las cosas y ayudar al cuerpo a volver a su estado normal.

Además, durante este proceso, el cuerpo pone en pausa otras respuestas inmunitarias para concentrarse en solucionar el problema principal.

¿Qué Pasa Realmente Cuando el Cuerpo Detecta una Lesión?

• Activación Simultánea: A diferencia de lo que se pensaba antes, las tres respuestas (proinflamatoria, antiinflamatoria y la supresión de la inmunidad adaptativa) se activan al mismo tiempo, justo después de una lesión grave.
• Señales de Alarma: Los DAMP son como las alarmas que avisan al cuerpo de que hay un problema. Pueden venir de células dañadas o de células que están bajo mucho estrés. Una vez liberados, llaman a las células del sistema inmunitario para empezar la reparación.
• HMGB1: Esta es una de las señales de alarma más importantes que se libera después de un trauma. Ayuda a iniciar la respuesta inflamatoria que necesita el cuerpo para empezar a sanar. (HMGB1 es una proteína multifuncional que juega roles importantes tanto en la función normal de la célula como en la respuesta del cuerpo al daño o a la infección, actuando como un importante mediador de la inflamación.)

¿Por Qué Es Importante?

• Reacción del Cuerpo: Las señales de que el cuerpo está respondiendo a una lesión son similares a las de una infección: fiebre, aumento del ritmo cardíaco, respiración más rápida y más leucocitos (células del sistema inmunitario) en la sangre. Pero en el caso de una lesión, no hay una infección real; son las células del cuerpo respondiendo a las señales de alarma.

¿Qué es HMGB1?

La HMGB1 es una proteína muy especial que se encuentra en todas las especies y tiene importantes trabajos dentro de las células, como ayudar a reparar el ADN y participar en la transcripción (el proceso de copiar la información genética para hacer proteínas). Además de sus tareas dentro del núcleo de la célula, HMGB1 puede salir al espacio entre las células para enviar señales importantes, especialmente cuando hay daño o inflamación.

¿Cómo Se Libera HMGB1 y Para Qué Sirve?

• Liberación Pasiva y Activa: HMGB1 puede salir de las células de dos maneras. Una es de manera pasiva, cuando las células están dañadas o mueren (necrosis). La otra es de forma activa, cuando las células del sistema inmune son estimuladas por infecciones o inflamaciones y deciden liberar HMGB1 a propósito.
• Señalización: Una vez fuera, HMGB1 puede adherirse a varios receptores en las células, como los receptores tipo Toll (TLR) y RAGE, entre otros. Estos receptores están en células del sistema inmune y en células endoteliales (las que forman los vasos sanguíneos), lo que permite a HMGB1 enviar señales para iniciar o aumentar la inflamación.

Efectos de la Señalización por HMGB1

• Respuestas Proinflamatorias: HMGB1 puede hacer que el cuerpo libere más sustancias inflamatorias, activar ciertas células del sistema inmune, dañar las barreras de los tejidos (como la piel o las paredes de los órganos), e incluso aumentar el riesgo de coagulación. Todo esto es parte de su trabajo para combatir infecciones o reparar daños, pero si se descontrola, puede causar problemas.
• Rol en Enfermedades y Lesiones: HMGB1 juega un papel en varias condiciones médicas, como la inflamación estéril (inflamación sin infección), lesiones cerebrales, y daño pulmonar agudo. Es decir, cuando algo va mal en el cuerpo, HMGB1 está a menudo involucrado en la respuesta.

Importancia del Estado Redox de HMGB1

El “estado redox” de HMGB1, o la manera en que los átomos de oxígeno e hidrógeno están organizados en la proteína, cambia su función. Dependiendo de cómo estén colocados estos átomos, HMGB1 puede actuar de diferentes maneras, como promover la inflamación o ayudar a atraer más células del sistema inmune al sitio del daño.

¿Qué son los DAMP Mitocondriales?

• Definición Básica: Los DAMP (patrones moleculares asociados a daños) son como señales de SOS que nuestras células envían cuando están en peligro o dañadas. En este caso, estamos hablando de DAMP que vienen de las mitocondrias, que son partes de la célula encargadas de producir energía.

¿Cómo Actúan los DAMP Mitocondriales?

• Activadores de Respuestas: Cuando las mitocondrias se dañan, pueden liberar proteínas y su propio ADN (ADNmt) al exterior de la célula. Esto puede activar dos cosas importantes: el inflamasoma, que es un complejo de proteínas que ayuda a iniciar la inflamación, y el STING, una ruta que estimula la defensa contra virus.

Importancia del ADN Mitocondrial

• Evidencia en Traumatismos: Se ha visto que las personas con lesiones graves tienen muchísimo más ADN mitocondrial flotando fuera de las células que las personas sin lesiones. Además, experimentos han mostrado que introducir partes de mitocondrias directamente en animales puede causar daño e inflamación en órganos lejanos.

¿Por Qué el ADN Mitocondrial es Tan Reactivo?

• Origen Bacteriano: Las mitocondrias originalmente venían de bacterias que empezaron a vivir dentro de las células hace millones de años. Esto significa que su ADN se parece al de las bacterias, lo que puede ser por qué el cuerpo reacciona tan fuertemente ante su presencia fuera de la mitocondria, como si fuera una infección.

TFAM: Un Pariente de HMGB1

• TFAM y su Rol: TFAM es una proteína de la mitocondria que se parece y actúa mucho como HMGB1, una proteína importante en la respuesta inflamatoria. Cuando se libera de las células dañadas, TFAM puede trabajar junto con el ADN mitocondrial para potenciar la inflamación a través del receptor TLR9.

Consecuencias de la Liberación de ADN Mitocondrial

• Impacto en la Salud: Tras un traumatismo, niveles altos de ADN mitocondrial están asociados con peores resultados, incluyendo la inflamación sistémica severa y sepsis. Además, está vinculado con la formación de trampas extracelulares de neutrófilos, que son respuestas del sistema inmune que pueden causar más daño a los tejidos.

Tratamientos Potenciales

• Reducir el ADN Mitocondrial: Una manera de evitar las complicaciones inflamatorias después de un trauma podría ser encontrar cómo reducir la cantidad de ADN mitocondrial libre. Esto podría implicar el uso de enzimas que digieran este ADN antes de que cause problemas.

¿Qué son las Proteínas de Choque Térmico?

• Función Básica: Las HSP son una gran familia de proteínas que se encuentran en todas las células y en todas las especies. Actúan como “chaperonas”, lo que significa que ayudan a las demás proteínas a plegarse correctamente. Esto es crucial porque las proteínas necesitan una forma específica para funcionar bien. Durante períodos de estrés, como inflamación o lesión, las HSP ayudan a proteger las células asegurándose de que las proteínas mantengan su forma y funcionen correctamente.

¿Cómo Actúan las HSP?

• Como Chaperonas Moleculares: Las HSP aseguran que las proteínas se plieguen correctamente. Si una proteína está mal plegada, las HSP pueden ayudar a replegarla o marcarla para su destrucción, evitando así daños mayores en la célula.
• Defensa contra Invasores: Además de ayudar a las proteínas propias de la célula, las HSP pueden unirse a material extraño como el ADN de las bacterias, ayudando al sistema inmunitario a reconocer y responder a las infecciones.

Las HSP y la Respuesta Inflamatoria

• Alertando al Sistema Inmunitario: Cuando las células se dañan, liberan HSP al espacio exterior de la célula. Esto sirve como una señal de alarma para el sistema inmunitario, indicando que hay daño en el tejido y que debe responder.
• Liberación de HSP: Las HSP pueden salir de las células de dos maneras: a través de “lisosomas secretoras” y por “vía exosómica”. Los exosomas que contienen HSP, especialmente HSP70, pueden influir en la respuesta inflamatoria después de un trauma.

Controversia y Comprensión Actual

• Debate Sobre las HSP: Algunos estudios sugirieron que las propiedades inflamatorias de las HSP libres podrían deberse a la contaminación con endotoxinas. Sin embargo, se cree que cómo las HSP son liberadas afecta si actúan para aumentar la inflamación o para calmarla.
• Efecto Pro y Antiinflamatorio: Dependiendo de cómo se liberan, las HSP pueden tener efectos proinflamatorios (aumentando la inflamación) o antiinflamatorios (reduciendo la inflamación). Los receptores Siglec-5 y Siglec-14 en las células pueden responder de manera opuesta al unirse a las HSP, activando respuestas inflamatorias o suprimiéndolas.

Importancia Clínica

• HSP en Pacientes con Politraumatismo: En pacientes que han sufrido múltiples traumas, los niveles de HSP en la sangre aumentan rápidamente y son mucho más altos de lo normal. Este aumento está relacionado con la severidad de la lesión. Además, los niveles de HSP70 en la sangre pueden indicar el estado del sistema inmunitario del paciente, con niveles más bajos asociados a una mayor inmunosupresión.

¿Qué es la Matriz Extracelular (ECM)?

Imagina que tu cuerpo es una ciudad y las células son edificios. La matriz extracelular (ECM) sería como los parques, calles, y todo el espacio que hay entre los edificios. Es una red de proteínas y otros componentes que da soporte a las células y mantiene todo organizado. En condiciones normales, muchas moléculas importantes están “guardadas” o secuestradas en esta red.

Moléculas de ECM como Señales de Alarma

• Liberación de Moléculas: Cuando ocurre una lesión (como un corte o una quemadura), partes de la ECM se rompen. Esto libera moléculas como proteoglucanos, glucosaminoglucanos, y glucoproteínas (ejemplo, fibronectina) al espacio alrededor de las células.
• Proteoglucanos y TLR: Los proteoglucanos son moléculas que pueden activar inflamasomas (estructuras dentro de las células que inician la inflamación) y desencadenar una respuesta inflamatoria sin infección, conocida como inflamación estéril. Hacen esto al interactuar con unos receptores llamados TLR (receptores tipo Toll) en la superficie de las células del sistema inmune.

Biglucano: Un Ejemplo Específico

• ¿Qué es el Biglucano?: Es un tipo de proteoglucano que, cuando se libera de la ECM debido a una lesión, puede interactuar directamente con los TLR2 o TLR4, desencadenando una respuesta inflamatoria inmediata.
• Respuesta Inflamatoria Mediada por Biglucano: El biglucano puede iniciar la producción de varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y la interleucina-1β (IL-1β), que son importantes para la inflamación.

Un Mecanismo Único de Inflamación

• Doble Señal del Biglucano: Para que IL-1β madura sea liberada de una célula, normalmente se necesitan dos señales. El biglucano es interesante porque puede proporcionar ambas: inicia la síntesis de IL-1β y también activa el inflamasoma para convertir IL-1β en su forma activa. Esto es inusual porque normalmente estas dos señales vienen de diferentes fuentes.

¿Qué son las Proteínas S100?

Las proteínas S100 son una gran familia de proteínas que se unen al calcio y juegan un papel importante en el manejo del calcio dentro de las células. Hasta ahora, se han identificado al menos 25 tipos diferentes de estas proteínas, cada una con funciones específicas dependiendo del tipo de célula en la que se encuentran. Sus tareas varían desde ayudar a organizar el citoesqueleto (la estructura que mantiene a la célula en forma) hasta regular el tráfico de proteínas y la transcripción de genes (el proceso de copiar el ADN a RNA).

Función de las Proteínas S100

Además de su papel en la regulación del calcio, las proteínas S100 tienen funciones especiales tanto dentro como fuera de las células. Algunas de estas proteínas trabajan exclusivamente dentro de la célula, otras fuera, y algunas en ambos espacios.

Liberación de las Proteínas S100

Igual que otras proteínas como HMGB1 y HSP, las proteínas S100 pueden ser liberadas de células dañadas o a través de mecanismos de secreción no convencionales. Un ejemplo es S100A8/A9 (calprotectina), que es liberado por neutrófilos y macrófagos activados. La forma exacta en que se regula esta liberación activa todavía no se entiende completamente.

S100A8/A9 y su Papel en la Inflamación

La versión extracelular de S100A8/A9 actúa como un fuerte mediador proinflamatorio al unirse a receptores como TLR4 y RAGE. Puede inducir la producción de citocinas inflamatorias, activar la migración de leucocitos, y promover la apoptosis (muerte celular programada) y autofagia (proceso por el cual la célula degrada y recicla componentes). Los niveles de S100A8/A9 tienden a aumentar después de un politraumatismo, y en algunos estudios se ha observado una correlación entre niveles altos de S100A8/A9 y la supervivencia de los pacientes.

S100B: Biomarcador de Traumatismo Craneoencefálico

S100B, otra proteína de la familia S100, se encuentra principalmente en los astrocitos (un tipo de célula del cerebro) y es un indicador importante de daño cerebral. Es especialmente útil para identificar a pacientes con traumatismo craneoencefálico leve que no necesitan pruebas de imagen. Los niveles altos de S100B en el suero están asociados con peores resultados después de una lesión cerebral.

CONTINUARA…